פרוגסטרון ואלופרגננולון בפרימנופאוזה: המנגנון מאחורי החרדה בגיל המעבר

רוב השיחות הקליניות על המעבר לגיל המעבר מתחילות באסטרוגן. אצל חלק גדול מהנשים בשנות ה-40, לא שם מתחיל הסיפור. הפרוגסטרון יורד מוקדם יותר, הוא יורד מסיבה מבנית, ולמטבוליט הנוירואקטיבי שלו יש מסלול ישיר אל התסמינים שמקבלים לרוב את התווית של חרדה.

שאלת הפרדיגמה

בסקירה שקוראת במפורש לשינוי פרדיגמה, Prior ו-Hitchcock מתארים את הפרימנופאוזה כמאופיינת בשלושה שינויים הורמונליים במקביל ולא באחד: רמות אסטרדיול גבוהות באופן לא סדיר, פרוגסטרון מופחת במחזורים אנובולטוריים או עם שלב לוטאלי קצר, ומשוב מופרע בציר שחלה-היפופיזה-היפותלמוס (Prior ו-Hitchcock, 2011).

אותה סקירה מתארת אירועי luteal out of phase, שבהם זינוק אסטרדיול משמעותי מופיע דה-נובו בשלב הלוטאלי, ומדווחת שכשליש מהמחזורים הפרימנופאוזליים מציגים דפוס זה.

שתי השלכות נובעות ישירות. ראשית, אסטרדיול תקין או מוגבר אינו טיעון נגד המעבר. שנית, האנליט בעל הסיכוי הגבוה ביותר להיות אינפורמטיבי הוא זה שהסיכוי הנמוך ביותר שיימדד נכון.

למה הפרוגסטרון יורד ראשון

המנגנון מבני ולא הדרגתי. פרוגסטרון מיוצר על ידי הגופיף הצהוב, שקיים רק לאחר שהתרחש ביוץ. מחזורים אנובולטוריים ושלבים לוטאליים קצרים מייצרים לכן פרוגסטרון נמוך ישירות, ושניהם נעשים שכיחים יותר לאורך המעבר. Prior מציינת שהפרעות ביוץ מתרחשות בתוך מחזורים שנראים תקינים מבחינת אורכם, ולכן סדירות המחזור היא מדד גרוע להלימות לוטאלית (Prior, 2018).

אלופרגננולון וטונוס GABA-ארגי

פרוגסטרון עובר מטבוליזם לאלופרגננולון, נוירוסטרואיד המאופיין כמודולטור אלוסטרי חיובי רב-עוצמה של קולטן ה-GABA-A. Belelli ועמיתיו סוקרים ספרות זו ומציינים שסטרואידים אלה מסונתזים מקומית במערכת העצבים המרכזית, שהם מפגינים תכונות אנקסיוליטיות, אנטי-convulsive, אנלגטיות ומרדימות בעבודה פרה-קלינית, ושקולטנים המשלבים את תת-היחידה דלתא נראים כתורמים חשובים להשפעות ההתנהגותיות שלהם (Belelli ועמיתיו, 2021).

התרגום הקליני של המנגנון כבר מבוסס במצב סמוך. אותה סקירה מציינת את אישור האלופרגננולון, כברקסנולון, לדיכאון אחרי לידה. מחקר שלב שלישי מבוקר שנערך לאחר מכן עם הנוירוסטרואיד הפומי זורנולון בדיכאון חמור אחרי לידה דיווח על הפרש ממוצע בשיטת ריבועים פחותים בשינוי בסולם המילטון של 4.0- לעומת פלצבו ביום 15, עם שיפור מובהק גם בימים 3, 28 ו-45 (Deligiannidis ועמיתיו, 2023).

החתימה הטרום-וסתית

התזמון הוא לעיתים קרובות המבחין השימושי ביותר שזמין ללא בדיקה. באמצעות יומן תסמינים יומי בנשים בגיל הביניים, Hale ועמיתיו מצאו רגישות בשדיים מקסימלית בחלון הטרום-וסתי, והזעות לילה מקסימליות טרום-וסתית פרט למחזורים אנובולטוריים (Hale ועמיתיו, 2003). השלב הלוטאלי המאוחר הוא הזמן שבו הפרוגסטרון והאלופרגננולון יורדים בתלילות הרבה ביותר, ותסמינים שמתקבצים שם עקביים יותר עם דפוס נוירוסטרואידי מחזורי מאשר עם הפרעת חרדה רציפה.

מסלול הייחוס השגוי

הרצף הקליני צפוי. אישה בשנות ה-40 מציגה חרדה חדשה, קושי בהירדמות או יקיצה מוקדמת, רגזנות ודפיקות לב. אין גורם פסיכו-סוציאלי ברור. המחזורים עדיין קיימים, ולכן המעבר אינו נשקל. מתחילים SSRI. כאשר המניע הבסיסי הוא נסיגה נוירוסטרואידית מחזורית, התגובה עשויה להיות חלקית והדפוס המחזורי בדרך כלל נמשך.

הנחיות לאומיות רלוונטיות, ובהן NICE NG23, אינן ממקמות נוגדי דיכאון כקו ראשון לירידה במצב רוח המופיעה כחלק מהמעבר לגיל המעבר כאשר טיפול הורמונלי לא נשקל. אין בכך כדי להפוך נוגד דיכאון לשגוי, אבל יש בכך כדי להפוך את השאלה ההורמונלית לשאלה שראוי לשאול לפני סגירת התיק.

נקודות מעשיות להערכה

• לשאול על השלב, לא רק על הנוכחות. האם התסמינים מתקבצים בשלב הלוטאלי הוא מידע רב יותר מחומרתם המוחלטת.
• לתזמן פרוגסטרון נכון או לא למדוד כלל. דגימה באמצע השלב הלוטאלי, כשבעה ימים לאחר הביוץ, היא החלון היחיד שניתן לפירוש.
• לא להתייחס לאסטרדיול תקין כשולל. לנוכח אירועי luteal out of phase, זהו ממצא צפוי.
• לשלול את המחקים. תפקוד לקוי של בלוטת התריס, חוסר ברזל ו-B12 נמוך משחזרים תמונה זו מקרוב. ראו את הסקירה שלנו על התרוקנות מיקרו-נוטריינטים בפרימנופאוזה.
• לשקול את ההיסטוריה המיילדותית. היריון והנקה בשנים האחרונות מאריכים משמעותית את חלון הפרוגסטרון הנמוך. ראו החפיפה שבין התקופה שלאחר לידה לפרימנופאוזה.

שאלות נפוצות

מקורות

1. Prior JC, Hitchcock CL. The endocrinology of perimenopause: need for a paradigm shift. Front Biosci (Schol Ed). 2011;3(2):474-486. doi:10.2741/s166
2. Belelli D, Phillips GD, Atack JR, Lambert JJ. Relating neurosteroid modulation of inhibitory neurotransmission to behaviour. J Neuroendocrinol. 2021;34(2):e13045. doi:10.1111/jne.13045
3. Deligiannidis KM, Meltzer-Brody S, Maximos B, et al. Zuranolone for the treatment of postpartum depression. Am J Psychiatry. 2023;180(9):668-675. doi:10.1176/appi.ajp.20220785
4. Prior JC. Progesterone for the prevention and treatment of osteoporosis in women. Climacteric. 2018;21(4):366-374. doi:10.1080/13697137.2018.1467400
5. Hale GE, Hitchcock CL, Williams LA, Vigna YM, Prior JC. Cyclicity of breast tenderness and night-time vasomotor symptoms in mid-life women. Climacteric. 2003;6(2):128-139.

רשימת המקורות אותרה ואומתה מול PubMed. קישורי DOI מצורפים כדי לאפשר קריאה ישירה של הספרות הראשונית.

מאמר זה הוא תוכן חינוכי ואינו מהווה ייעוץ רפואי, אבחנה או המלצת טיפול. פרוגסטרון הוא תרופה במרשם וכל החלטה לגביו נתונה לרופאה מוסמכת. MARKABLE היא מוצר כללי לאיזון ולאיכות חיים, לא מכשור רפואי, ואינה מיועדת לאבחן, לטפל, לרפא או למנוע מחלה כלשהי.